2024-04-20

防治病毒應分　“體外”與“體內”兩途！

2021-08-21

▼「奧麥丁鋅」在溶液中二聚體因一個氧-鋅配位鍵的斷開而解體為兩個單體。（圖／李重德提供）

【李重德／專欄報導2021/08/19】　重德請會友共同研讀48篇外國醫學論文！今天，重德在本會(高雄市中小企業協會)的群組中貼文如下：

重德正在研讀以下這一篇重要的論文：《Zn2+ Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of These Viruses in Cell Culture》(Zn2+在體外抑制冠狀病毒和動脈病毒 RNA 聚合酵素活性，鋅離子載體阻止這些病毒在細胞培養中的複製)( https://journals.plos.org/plospathogens/article?fbclid=IwAR2znc1tk21X1c0NJW3YT_nphHFkXjWLTr7-a1SKyiALI_hUlbA_tdYqbLk&id=10.1371/journal.ppat.1001176 )，這是有關於“鋅離子”可以防治冠狀病毒的最重要的一個研究報告，因此，重德 請同好也一起研讀並交流心得。

這一篇發表在2010年的論文雖然證實“鋅離子”可以在體外抑制SARS冠狀病毒和動脈病毒的RNA聚合酵素的活性也可以阻止這些病毒在細胞中的複製，但是如何讓人類在“體外”抑制病毒以及在人體內擁有足夠的“鋅離子”濃度來阻止病毒在細胞中的複製，則是 重德 需要攻關的難題。

隨後，重德又在本會群組中開出47篇醫學論文的清單(如本文所標示)，並註明：『以上資料列舉47篇有關鋅離子用來防治病毒的研究論文，這是 重德 未來要去研讀的功課，歡迎各位同好一起研讀。』

“體外”防病毒必須有鋅離子來“站崗”！利用“鋅離子”來防治COVID-19病毒是神佛給 重德 的啟發，但是顯然“鋅離子”在人體內會有濃度的限制，也會有分布不均的問題，而且也很容易就因為與其他非標靶病毒的RNA產生“中和效應”而喪失在體內防治COVID-19病毒的效果。

如果要利用“鋅離子”在體外來防治COVID-19病毒的話，那麼就必然要在人類的鼻、口、呼吸道、食道中長期有許多“鋅離子”的存在，雖然“鋅離子”可以多給(「衛福部」規定的每人每天適當需求量是15mg)，但是因為吸收率的關係，通常各種“鋅離子”保健品的分為：「硫酸鋅」、「葡萄糖酸鋅」、「螯合鋅」、「鋅酵母」。

「硫酸鋅」算是最早的補鋅配方，也有人稱為「無機鋅」。「葡萄糖酸鋅」是後來的，是「有機鋅」的一種，其包括了「檸檬酸鋅」、「胺基酸螯合鋅」、「乳酸鋅」等等。

“吸收率”由高到低：「鋅酵母」、「螯合鋅」、「葡萄糖酸鋅」、「硫酸鋅」。“安全性”由高到低：「鋅酵母」、「螯合鋅」、「葡萄糖酸鋅」、「硫酸鋅」。

人體含「鋅」的總量約佔體重的0.003%，相當於成人體內約有2公克鋅。90%的「鋅」都存在肌肉與骨骼中，其餘10%在血液中扮演舉足輕重的角色。因此可知，人體的“鋅離子”通常不會跑到肺部、呼吸道與食道中去抵禦COVID-19病毒，自然需要從外面不斷的攝取“鋅離子”，並使得它們較長時段停留在肺部、呼吸道與食道。

「鋅」的最佳吸收部位是十二指腸。基本排泄途徑是經消化道由糞便排出。腎臟具有調節功能，會將“鋅離子”進行再吸收。因此，如果我們以正常飲食的方式來吸收「鋅」的話，這些「鋅」並不能產生在肺部、呼吸道與食道中“站崗”去抵禦COVID-19病毒的功能。

因此，重德正在開發可以在人類口中、食道、呼吸道、肺部中長期“站崗”來抵禦COVID-19病毒的“口服鋅錠”。

體內阻止病毒複製需要載體來運送鋅離子！但是，如果我們要在體內來阻止侵入人體細胞的COVID-19病毒的RNA在細胞中的複製的話，則我們需要開發出一種“載體”來將“鋅離子”送進細胞中的多蛋白複製和轉錄複合物 (RTC)抑制RNA 聚合酵素 (RdRp)的生成，以阻止COVID-19病毒的RNA在細胞內的複製。

這一個“載體”必須要用最省力的方式來運送“鋅離子”穿過質膜，重德 從目前被外面討問最多的三種現有藥物：「伊維菌素」、「羥氯奎寧」與「奧麥丁鋅」來研究起。以下就是 重德 初步的研發心得：

「伊維菌素」能防治COVID-19病毒嗎？「伊維菌素」（ivermectin）也稱為「愛獲滅」，是一種「阿維菌素」家族有效抗多種寄生蟲的治療藥物，其適用於治療「頭蝨」、疥蟎引起的「疥瘡」，「蟠尾絲蟲症」（「河盲症」），「線蟲感染」，「班氏絲蟲感染」導致的「象皮病」等。「伊維菌素」可以塗抹於皮膚或是口服，但應避免接觸眼睛。

「伊維菌素」發現於1975年，並在1981年列為藥物。2015年度的諾貝爾生理學或醫學獎的一半聯合授予「伊維菌素」發現者坎貝爾和大村，理由是「這種衍生物從根本上降低了河盲症和淋巴絲蟲病（「象皮病」）的發病率，以及有效對抗快速增加中的其他寄生蟲疾病」。

 「伊維菌素」的化學式：【C48H74O14(22,23-dihydroavermectin B=1a)及C47H72O14(22,23-dihydroavermectin B=1b)】，其分子排列如下圖：

「伊維菌素」在體外對包括SARS-CoV-2在內的若干正單鏈RNA病毒有抗病毒作用，其半抑制濃度為2.2–2.8μM。

但是，「伊維菌素」在人體內達到抗病毒作用所需劑量遠高於人用最高批准劑量、亦超過可安全實現劑量。意即本藥通過抑制輸入蛋白α/β1的核運輸達到抗病毒作用，在上述劑量下對宿主有毒。這就是為何「世界衛生組織」要表示本藥除臨床試驗外不應用於治療COVID-19。

「伊維菌素」的藥代動力學數據如下：蛋白結合度──93%；代謝──肝臟(CYP450)；生物半衰期──18小時；排泄──糞便;尿液<1%。

重德認為既然「伊維菌素」能在體外對包括SARS-CoV-2在內的若干正單鏈RNA病毒有抗病毒作用，因此對於與SARS病毒類似的COVID-19病毒應該也會有一定的效果。但是由於它已經因為對宿主有毒而被「世界衛生組織」禁用於治療COVID-19，因此，重德 將暫不考慮用其做為運送“鋅離子”的“載體”。

「羥氯奎寧」能防治COVID-19病毒嗎？「羥氯喹」（英語：hydroxychloroquine，縮寫：HCQ），在臺灣稱為「氫氧奎寧」、「羥氯奎寧」，在瘧原蟲對「氯喹」仍有療效的地區，吾人通常會使用「羥氯喹」預防及治療「瘧疾」。

此外，「羥氯喹」也用於治療「類風濕性關節炎」、「紅斑性狼瘡」和「緩發性皮膚病變紫質症」。也是懷孕期間風濕病的治療用藥。藥物分類中，「羥基氯喹」屬於抗瘧藥和「4-氨基喹啉」。「羥氯喹」在1955年核准於美國治療使用。此藥名列「世界衛生組織」基本藥物標準清單，意即認可為醫療系統中最有效且安全的必備藥物。

「歐洲風濕病聯盟」於2012年發布的「狼瘡性腎炎」 (lupus nephritis、LN) 治療指南，均建議使用「羥氯喹」作為LN的基礎治療用藥。

2020年5月25日「世界衛生組織」宣布，暫停「羥氯喹」作為潛在治療「新型冠狀病毒」的臨床試驗。

「羥氯喹」的化學式是【C18H26ClN3O】，其分子排列如下圖：

「羥氯喹」的藥代動力學數據如下：生物利用度──平均 74%(Tmax = 2–4.5 小時)；蛋白結合度──    45%；代謝──肝臟；生物半衰期──    32–50 天；排泄──主要由腎臟（23–25% 以藥物原型排出），膽汁（<10%）。

「羥氯喹」之所以被視為是可能的“鋅離子”的“載體”，這是因為美國的一位社區醫師澤連科博士在2020年的臨床醫療中採用「羥氯喹」併同“鋅離子”來為650位COVID-19的早期確證病患治療之後，發現並無任何病患轉為重症，澤連科博士自己說「羥氯喹」是“槍”(即“載體”)，而“鋅離子”是子彈。

但是，目前「世界衛生組織」宣布，暫停「羥氯喹」作為潛在治療「新型冠狀病毒」的臨床試驗。重德 雖然認為「世界衛生組織」的判斷有誤或是別有用心，但是，顯然已經阻斷了「羥氯喹」作為防治COVID-19病毒的研究之路。

「奧麥丁鋅」能防治COVID-19病毒嗎？「奧麥丁鋅」或被稱為「吡啶硫酮鋅」或簡稱為ZnP，ZPT或PTZ，是一種無色固體，在常溫中性條件下幾乎不溶於水。因為常被大量應用於「海倫仙度絲」等去頭皮屑洗髮精之中，因此也被稱為「去屑因子」。

「奧麥丁鋅」能以不超過1.5%的含量加入洗髮水（普通「海飛絲洗髮水」中「奧麥丁鋅」有效成分含量為1%）等日用化學品，但是大劑量接觸或食用可能會有致命危險（EU分類T+）。

「奧麥丁鋅」的IUPAC名是【bis(2-pyridylthio)zinc 1,1′-dioxide】，也就是【雙(2-硫代-1-氧化吡啶)鋅】，其化學式是【C10H8N2O2S2Zn】，其分子排列如下圖：

「奧麥丁鋅」通常以二聚體形式存在，每個鋅離子與兩個硫和三個氧以四方錐形式配合，而形成下圖的共軛鹼螯合物分子排列：

但是，「奧麥丁鋅」在溶液中二聚體因一個氧-鋅配位鍵的斷開而解體為兩個單體。

「奧麥丁鋅」是良好的殺真菌劑和殺藻劑。「奧麥丁鋅」通過阻塞質子泵來干擾細胞膜的物質轉運工作，其最著名的用途便是治療由「秕糠馬拉癬菌」引起的「頭皮屑」和「脂溢性皮炎」，也包括「頭皮癬」、「疥瘡」和「酒糟鼻」。

重德 今天在研讀了《Zn2+ Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of These Viruses in Cell Culture》(Zn2+在體外抑制冠狀病毒和動脈病毒 RNA 聚合酵素活性，鋅離子載體阻止這些病毒在細胞培養中的複製)一文之後，有了以下的心得：

【心得一】：低濃度 Zn2+ 和 PT（2 µM Zn2+ 和 2 µM PT）的組合可抑制細胞培養中「SARS 冠狀病毒」 (SARS-CoV) 和「馬動脈炎病毒」 (EAV) 的複制。

【心得二】：Zn2+ 有效抑制了「SARS 冠狀病毒」 (SARS-CoV) 和「馬動脈炎病毒」 (EAV)兩種病毒的 RTC 的 RNA 合成活性。其機轉可能是通過干擾病毒多蛋白(RTC)的正確蛋白水解加工。

【心得三】：Zn2+ 直接抑制「SARS 冠狀病毒」 (SARS-CoV) 和「馬動脈炎病毒」 (EAV)兩種巢病毒聚合酵素(RdRp)的體外活性。也就是說Zn2+ 會阻斷 EAV RNA 合成的起始步驟，RdRp 延伸受到抑制，模板結合減少。

【心得四】：通過用MgEDTA螯合Zn2+，可以逆轉二價陽離子的抑製作用。證明使用分離的複制複合物和純化的重組 RdRps可對巢狀病毒 RdRps 產生直接抑制。

由此，重德 認為「奧麥丁鋅」很可能可以成為“鋅離子”的良好“載體”，因此 重德 將繼續在此一方向中深入探索。

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