2023 ESMO｜殷詠梅教授：TROP2-ADC SKB264破局HR+/HER2-乳腺癌治療困境

成都2023年10月26日 /美通社/ — 2023年10月20日至24日，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會在西班牙馬德里隆重召開。作為腫瘤領域最具影響力的學術盛會，彙集了全球腫瘤專家，分享前沿研究成果、交流臨床診療經驗。乳腺癌領域，江蘇省人民醫院殷詠梅教授代表研究團隊分享的SKB264(MK-2870)用於既往接受過化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌的研究資料以口頭報告形式亮相。本研究主要的研究者為湖南省腫瘤醫院歐陽取長教授、江蘇省人民醫院殷詠梅教授、山東省腫瘤醫院宋麗華教授、河南省腫瘤醫院閆敏教授、湖北省腫瘤醫院吳新紅教授、天津市腫瘤醫院佟仲生教授、中國醫科大學附屬第一醫院劉雲鵬教授、浙大邵逸夫醫院王嫻教授。【腫瘤資訊】特邀殷詠梅教授接受採訪，分享該研究設計初衷，剖析資料亮點及SKB264應用前景。

中國原創TROP2-ADC勇攀高峰，挑戰經治HR+/HER2-轉移性乳腺癌治療困局

據國際癌症研究機構(IARC)2020資料顯示，乳腺癌新發病例數已超過肺癌，成為全球第一大癌種。其中HR+/HER2-乳腺癌占比約為70%，是最常見的乳腺癌亞型。內分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌治療的基石，而CDK4/6抑制劑極大延長了HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的生存時間。但對於內分泌和CDK4/6抑制劑治療失敗的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者，當前可選的治療方案療效有限，亟需更有效的治療藥物，改善臨床預後。

近年來，以TROP2-ADC為代表的新型ADC藥物，為HR+/HER2-乳腺癌患者帶來了新的選擇。戈沙妥珠單抗（SG）已獲FDA批准用於接受過內分泌治療和≥2線系統治療（針對轉移性疾病）的HR+/HER2-乳腺癌適應症；此外，同樣靶向TROP2的Dato-DXd的Ⅲ期研究也在今年ESMO大會上公佈。但目前尚無TROP2-ADC在國內獲批用於HR+/HER2-乳腺癌患者。

SKB264是由科倫博泰自主研發的創新TROP2-ADC，此次亮相2023 ESMO的研究，初步探索了SKB264在既往接受過至少一線化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中的療效及安全性，其展示的卓有前景的療效資料，對臨床治療和後續探索的價值，成為本次入選ESMO口頭報告的主要因素。SKB264用於既往接受過至少二線系統化療的局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者已獲得中國藥監局藥品審評中心（CDE）授予的突破性療法認定。

在乳腺癌領域，除了HR+/HER2-乳腺癌，SKB264治療局部晚期或轉移性TNBC也獲得CDE授予的突破性療法認定。SKB264治療局部晚期或轉移性TNBC的Ⅲ期註冊研究已達到主要研究終點，計畫年底申報上市，有望在中國成為首個完全獲批的TROP2-ADC。

SKB264療效資料亮眼，有望成為經治HR+/HER2-轉移性乳腺癌治療新選擇

本次ESMO亮相的II期研究，旨在評估SKB264在既往接受過至少一線化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。入組患者接受5mg/kg Q2W的SKB264治療，直至疾病進展或出現不能耐受的毒性。中位隨訪時間為8.2個月，共有38例患者療效可評估，其中47%的患者為原發性內分泌耐藥，79%的患者接受過≥2線化療，65.8%的患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療。

在腫瘤緩解方面，SKB264治療後的客觀緩解率（ORR）為36.8%，疾病控制率（DCR）為89.5%， 6個月DoR率為80%；生存資料方面，中位元無進展時間（PFS）為11.1個月。當前指南針對此類人群推薦的主要治療方案仍然是化療，但化療的ORR僅為15%左右，PFS只有4~5個月。而這項II期研究結果提示SKB264的療效遠超化療，能為患者帶來更多獲益，期待隨著隨訪時間延長，本研究的生存資料能夠帶來更多驚喜。尤其值得一提的是，所有亞組人群均可從SKB264治療中獲益，包括HER2低表達和零表達、原發和繼發內分泌耐藥、既往使用和未使用過CDK4/6抑制劑的患者。

安全性方面，研究中≥3級藥物相關不良事件（TRAE）的發生率較低，僅17.1%的患者因TRAE導致劑量降低，無TRAE導致停藥和死亡。主要不良事件為臨床常見的血液學毒性，無間質性肺病(ILD)發生。

SKB264獨特結構設計，兼顧強大抗腫瘤活性與安全性

SKB264所展示出的良好抗腫瘤作用和安全性，得益於其ADC藥物的設計。 SKB264由具有良好親和力和靶向性的人源化抗TROP2單抗，通過穩定性經過優化的CL2A連接子（連接子的抗體端採用甲磺醯基嘧啶實現與抗體不可逆偶聯），與自研毒素小分子T030(拓撲異構酶Ⅰ抑制劑)結合而成，藥物抗體比(DAR)平均高達7.4。T030活性與DXD相當，含有甲基碸結構，可與連接子的毒素端穩定結合，減少脫落。SKB264在血液迴圈中穩定性較高，半衰期較長，使更多藥物能到達表達TROP2的腫瘤細胞，發揮抗腫瘤作用。

SKB264具有三重抗腫瘤作用，首先，通過靶向TROP2的抗體到達腫瘤細胞後，對pH敏感的連接子在酸性腫瘤微環境即可裂解，釋放毒素小分子殺傷周圍腫瘤細胞。其次，SKB264被內吞進表達TROP2抗原的腫瘤細胞後，連接子的毒素端可被胞內溶酶體切割，釋放毒素小分子殺傷腫瘤細胞。最後，毒素小分子還能透出細胞膜，發揮「旁觀者效應」，繼續殺傷周圍腫瘤細胞。

SKB264的藥物設計，在保證高效抗腫瘤活性的同時，很好地平衡了安全性。

深度佈局HR+/HER2-轉移性乳腺癌，SKB264有望創造更多佳績

SKB264用於至少接受過一線化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌的中國多中心Ⅲ期註冊臨床研究已獲批開展；針對既往內分泌治療失敗但未接受過化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的全球多中心Ⅲ期註冊臨床研究也即將開展；同時SKB264聯合或不聯合KL-A167(抗PD-L1單抗)用於HER2陰性（包括HR+/HER2-和TNBC) 乳腺癌患者一線治療的Ⅱ期研究正在進行中。期待這些研究能夠進一步證實SKB264在HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中的治療價值，為此類患者帶來更多治療選擇。

除了乳腺癌，SKB264在非小細胞肺癌（NSCLC）也展示出了卓有前景的療效，並在積極探索在其它實體瘤的應用(包括單藥、與免疫等藥物聯合)，期待後續能讓更多患者獲益，成為國人引以為傲的中國原創ADC藥物。

中國創新藥研發實力不斷提升，期待未來惠及更多病患

近年來，我國創新藥物研發發展迅速，尤其是在抗腫瘤藥物研發領域，取得了令世界矚目的成績，這不僅提升了我國的臨床研究水準，同時也使得國際舞臺有了更多來自中國的聲音。抗腫瘤新藥的研發及獲批上市，為我國腫瘤患者帶來了可及性更好的治療選擇。未來，期待以科倫博泰為代表的創新藥企，能夠在腫瘤藥物研發領域不斷取得突破，造福我國乃至全球腫瘤患者。

本文由四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司授權轉載自【腫瘤資訊】，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/xWllrIxEZsjhYTJFrsGojA