全球首次堿基編輯臨床治療血紅蛋白病獲得成功
正序生物CS-101治癒重度輸血依賴型地中海貧血症患者
上海2024年1月8日 /美通社/ — 當地時間2024年1月8日，專注於新型基因編輯技術的創新生物醫藥科技企業正序生物（上海）宣佈，與廣西醫科大學第一附屬醫院合作開展的針對重型β-地中海貧血症的堿基編輯藥物CS-101的研究者發起的臨床試驗（IIT）研究成功治癒首位患者，達到持續擺脫輸血依賴超過兩個月。治療後8周，患者的胎兒血紅蛋白濃度上升至～95 g/L，比例上升至～81%，表達胎兒血紅蛋白的F細胞比例上升至～80%。截至報導日期，該患者總血紅蛋白濃度穩定至130 g/L以上，現已回歸到正常生活中。這是全球首次通過堿基編輯療法治癒血紅蛋白病的成功案例。
血紅蛋白病是全世界最普遍的單基因遺傳病，常見的主要有β-地中海貧血症和鐮刀型貧血症。全世界約有7%的人口攜帶異常血紅蛋白基因，每年大約有40萬名嬰兒出生時患有血紅蛋白病。我國地中海貧血症基因突變攜帶者約有3000萬人，其中，重型和中間型地貧患者約為30萬人，多分佈在南方區域。基因編輯療法為β-地中海貧血症的徹底治癒帶來希望。正序生物CS-101利用創新型堿基編輯技術針對β-地中海貧血症建立了一種更高效、安全的治療策略。β-地中海貧血症是由於β-珠蛋白基因缺陷導致β-珠蛋白肽鏈合成障礙所致的遺傳性溶血性疾病。CS-101通過採集患者自體造血幹細胞，利用上海科技大學自主研發的高精准變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）（Wang et al., Nat Cell Biol, 2021），對患者自體造血幹細胞中的HBG1/2啟動子區域進行精准堿基編輯，模擬健康人群中天然存在的有益堿基突變，重新啟動γ-珠蛋白的表達，重建血紅蛋白的攜氧功能，再將編輯後的造血幹細胞回輸至患者體內，使得患者自身血紅蛋白濃度達到健康人水準，從而徹底擺脫輸血依賴。已有研究證明，在健康人和重型地貧患者來源的造血幹細胞中，相比較其他基因編輯方法，tBE靶向編輯位於HBG1/2啟動子區域的BCL11A結合基序所啟動的γ-珠蛋白水準，顯著高於Cas9核酸酶靶向BCL11A紅系增強子策略（Han et al., Cell Stem Cell, 2023）。該產品高安全性和高療效並存的顯著優勢已經在細胞層面、器官層面、動物體內和臨床試驗中得到全面驗證。
在正序生物CS-101的IIT研究中，接受首次堿基編輯治療的患者為重型β-地貧患者（β0/β+型），自兩歲起開始定期輸血，在接受CS-101治療前輸血頻率達到每2周4單位紅細胞。患者在2023年10月接受tBE編輯自體幹細胞移植治療後，已經成功實現造血重建。患者的中性粒細胞植入的時間為16天，最後一次輸血時間為治療後14天。治療後4周患者胎兒血紅蛋白濃度為～16 g/L，比例為～21%，F細胞比例為～23%；治療後8周患者胎兒血紅蛋白濃度為～95 g/L，比例為～81%，F細胞比例為～80%。截至報導日期，該患者總血紅蛋白濃度已升高並且保持在130 g/L以上，且未發現產品相關的不良事件。
正序生物CS-101產品由於其編輯靶點的高效性和tBE技術的安全性，相較於其他基於CRISPR技術的β-地貧基因編輯療法，CS-101可以使患者迅速地完成造血重建，更快地達到健康人血紅蛋白水準，更早擺脫輸血依賴；同時不會引發患者基因組DNA大片段缺失、染色體突變、脫靶突變等風險，顯示出了更好的有效性和安全性。正序生物CS-101有望成為β-血紅蛋白病全球首創（First-in-Class）的堿基編輯治療藥物和同類最好（Best-in-Class）的基因編輯治療藥物，為患者帶來療效更好、費用更優的選擇。
正序生物CS-101 IIT研究的成功為β-血紅蛋白病患者的徹底治癒帶來了信心。值得關注的是，除了首例青少年患者已被治癒，另一位成人患者在接受CS-101治療後也已經擺脫輸血依賴超過1個月。目前，CS-101已遞交IND申請，即將進入IND臨床階段。正序生物同時也在推進將該管線應用於鐮刀型貧血症的治療，快速推進中國原創基因編輯技術的臨床轉化，為全球罹患嚴重疾病的患者帶來「一次治療，終身治癒」的希望。
關於正序生物
正序生物（CorrectSequence TherapeuticsTM）是一家專注於新型基因編輯技術的生物醫藥科技公司，孵化自上海科技大學，致力於利用世界先進的堿基編輯體系，開發突破性精准療法，造福人類健康。公司基於以變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）為代表的自主IP堿基編輯系統創建了多種精准療法，針對遺傳疾病、腫瘤、代謝疾病、感染性疾病等佈局了近10條管線，首條管線已經進入IND申請階段。
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（特別感謝廣西醫科大學第一附屬醫院、上海科技大學及上海臨床研究中心）